超声或酶消化均可用于生成适当长度的染色质。超声处理是一种传统的染色质碎裂方法，它利用声能强行剪切染色质。超声处理染色质非常适合进行 ChIP 以评估组蛋白和组蛋白修饰，但是，过度超声处理会损坏染色质并取代结合的转录因子和辅助因子。因此，超声处理通常需要优化。  

酶消化使用微球菌核酸酶切割核小体之间的接头区域。它温和地破碎染色质并保持染色质和结合蛋白的完整性。因此，它更适合执行 ChIP 来评估不太丰富且与DNA 相互作用不太稳定的转录因子和辅助因子。此外，酶消化在实验之间提供了更好的重现性，但是过度消化可能会导致无核小体区域的丢失。