根据佩雷尔曼学院研究人员的一项新研究，一种实验性免疫疗法可以通过仅一次注射信使 RNA (mRNA) 暂时重新编程患者的免疫细胞以攻击特定目标，类似于基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。宾夕法尼亚大学医学。

研究人员的工作今天发表在《Science》杂志上 ，他们展示了一种新方法，即使用一种 mRNA 制剂重新编程 T 细胞 ——一种强大的免疫细胞——攻击心脏成纤维细胞。 心力衰竭通常部分是由这些成纤维细胞驱动的，这些成纤维细胞通过长期过量产生使心肌变硬、损害心脏功能的纤维物质来应对心脏损伤和炎症，这种情况称为纤维化。 在模拟心力衰竭的小鼠实验中，由重编程的 T 细胞引起的心脏成纤维细胞减少导致纤维化的显着逆转。

这项新技术基于嵌合 抗原 受体 (CAR) T 细胞技术，迄今为止，该技术需要在实验室中采集患者的 T 细胞并对其进行基因重编程，以识别体内特定细胞类型上的标记。 然后可以使用细胞培养技术使这些特别靶向的 T 细胞增殖，并重新注入患者体内以攻击特定的细胞类型。 第一种 CAR T 细胞疗法是由宾夕法尼亚和费城儿童医院的研究人员开发的，并于 2017 年获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗某些白血病——后来被批准用于淋巴瘤——这些白血病是由称为 B 细胞的免疫细胞产生的。

尽管 CAR T 细胞技术目前主要用于治疗癌症，并在许多原本无望的病例中取得了显著成果，但其开发人员长期以来一直设想利用这种方法治疗其他疾病。   事实上，Epstein 及其同事在 2019 年的一项研究中表明，标准 CAR T 细胞方法可用于攻击过度活跃的心脏成纤维细胞并恢复心力衰竭小鼠模型中的心脏功能。

然而，当针对人类心力衰竭或其他纤维化疾病时，这种标准的 CAR T 细胞策略会出现问题。  成纤维细胞在体内具有正常而重要的功能，尤其是在伤口愈合方面。  经过基因重编程以攻击成纤维细胞的 CAR T 细胞可以在体内存活数月甚至数年，从而抑制成纤维细胞数量并一直损害伤口愈合。

因此，在这项新研究中，Epstein 及其同事设计了一种技术，用于一种更临时、更可控、程序更简单的 CAR T 细胞疗法。  他们设计了一种 mRNA，该 mRNA 编码靶向活化的成纤维细胞的 T 细胞受体，并将 mRNA 封装在微小的气泡状脂质纳米颗粒 (LNP) 中，这些脂质纳米颗粒本身被定位在 T 细胞上的分子所覆盖。  该技术对于目前在全球范围内使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至关重要。

“标准的 CAR T 细胞技术涉及在体外修改患者的 T 细胞，这对于常见疾病或在较不富裕的国家使用来说是昂贵且难以扩展的，”该研究的共同作者 Drew Weissman 医学博士说，罗伯茨家族宾夕法尼亚大学疫苗研究教授。  “在体内制造功能性 CAR T 细胞极大地扩展了 mRNA/LNP 平台的前景。”

注射到小鼠体内，封装的 mRNA 分子被 T 细胞吸收，并作为模板产生成纤维细胞靶向受体，有效地重新编程 T 细胞以攻击活化的成纤维细胞。  然而，这种重新编程是非常暂时的。  mRNA 没有整合到 T 细胞 DNA 中，在 T 细胞内仅存活几天——之后 T 细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

科学家们发现，尽管活动持续时间很短，但在模拟心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新编程了大量小鼠 T 细胞，导致动物的心脏纤维化显着减少，并恢复了大部分正常的心脏大小并且在治疗后一周没有持续抗成纤维细胞 T 细胞活性的证据。

研究人员正在继续测试这种基于 mRNA 的瞬时 CAR T 细胞技术，希望最终能够开始临床试验。