近日，在国际期刊《Nature Reviews Cancer》发表的题为“RNA修饰在癌症中的作用”的综述文章中，英国剑桥大学的科学家们讨论了RNA修饰在癌症中的关键作用。

生物分子的特异性修饰是调控分子功能的有效途径。 大量下游信号通路受到 DNA 和蛋白质修饰的影响。 许多负责调节蛋白质和 DNA 修饰的酶是当前癌症治疗的关键目标。 RNA的表观基因组学（即RNA修饰的研究）是一个新的研究领域。 尽管自 1970 年代以来真核 RNA 修饰已广为人知，但直到最近十年，研究人员才对 mRNA 和各种非编码 RNA 进行鉴定和表征。 研究人员能够分析识别出的 mRNA 和各种非编码 RNA 的特征。 越来越多的证据表明，RNA 修饰途径在人类癌症中也被错误调节，可能是癌症治疗的理想目标。

在这篇综述中，研究人员揭示了参与癌症的 RNA 的表观转录组学途径，并描述了其生物学功能及其与疾病的关系。 癌细胞具有多种特征，这往往赋予它们无限生长并避开宿主生物体的监视机制。 有八种不同的关键特征被定义为癌症的标志。 下图显示了 RNA 修饰写入器、读取器和擦除器如何对这些标志产生促进或抑制作用。 现在研究人员越来越意识到 RNA 修饰和负责沉积、澄清和检测的酶在不同类型的癌症中起着关键作用。

 
图 1. 八个不同的关键特征被定义为癌症的标志。

在某些情况下，一种酶通常在不同的癌症类型中发挥相反的作用。 考虑到 RNA 修饰的多样性和修饰 RNA 的类型，这可能不足为奇。 RNA修饰玩家的大部分特征都是基于细胞自主标志的作用，例如促进癌细胞的增殖或介导癌细胞的侵袭和转移潜力。 特别是，N ⁶ -甲基腺苷(m ⁶ A) 分子和尿苷化酶在细胞增殖、生长和转移潜能抑制中发挥不同的作用。 癌细胞的这三个特定特征很容易研究，但考虑到我们仅处于该领域的早期阶段，研究人员可能会发现新的非细胞自主性 RNA 修饰依赖功能。 例如，研究 RNA 修饰在血管生成中的作用以及癌细胞与宿主免疫系统之间的相互作用将特别有趣。 研究 ADAR1 和 FTO 在调节细胞和全身免疫反应中的功能可能有助于研究人员利用这些酶作为靶点来扩大免疫疗法对癌症的影响。

最近，阐明细胞在致癌过程中经历的代谢过程可能成为了解癌症进展机制的一个核心方面，并且正在努力寻找靶向癌症代谢的方法。 然而，研究人员尚不清楚RNA修饰对癌症标志物的影响，但相关通路可能是了解癌症代谢建立和调控机制的新途径。 相反，癌症特异性代谢变化也可能直接影响 RNA 修饰和基因表达。 已有研究表明，RNA修饰通路可以通过调节HIF1A mRNA来调节细胞代谢。 特别是，m ⁶ A 修饰的 HIF1A 可以通过 m 的组合来稳定 ⁶ A 修饰和 YTHDC2 ，而 U34 wobble tRNA 修饰可以在黑色素瘤细胞中保持高水平的 HIF1 α。 RNA 修饰酶可用作特殊代谢物的传感器，如 METTL16 和 FTO。 METTL16 的活性对 SAM 水平敏感，反过来，它可以通过修饰 SAM 合酶基因 MAT2A 来调节 Sam 的合成。 类似地，FTO 对α-酮戊二酸非常敏感，它也被癌代谢物 2-羟基戊二酸抑制。

图 2. m ⁶ A 机制及其在癌症中的作用。

尽管 RNA 表观遗传学仍然是一个未开发的领域，但许多研究表明，RNA 修饰途径可以影响原发性和获得性耐药性。 FTO可以保护黑色素瘤细胞的免疫治疗功能，其下调会增加癌细胞对抗PD1治疗的敏感性。 同样，ADAR1 通常需要抑制源自内源性还原性转座子的 dsRNA，癌细胞可以利用它来逃避免疫反应。 更重要的是，抑制ADAR1会增加黑色素瘤细胞对免疫治疗的敏感性。 最后，U34 摆动 tRNA 修饰酶的失活增加了 BRAF 对 BRAF 抑制剂的敏感性， ^V600E 驱动的黑色素瘤中 并可以逆转癌细胞对 BRAF 抑制剂的获得性耐药。 结果强调了开发针对 RNA 表观遗传学的治疗药物的潜在影响，以提高当前抗癌治疗的疗效。

将 RNA 表观转录组学失调与癌症联系起来的许多证据表明，开发靶向 RNA 通路的抑制剂可能是一个富有成效的选择和追求。 RNA 修饰和 RNA 修饰中涉及的分子途径的多样性让研究人员希望这只是癌症治疗中 RNA 表观遗传学时代的开始。

参考
1.Barbieri, I., Kouzarides, T. RNA 修饰在癌症中的作用。 Nat Rev Cancer 20, 303-322 (2020)。