新的研究表明，了解导致癌症的基因突变只是难题的一部分。 另一个需要关注的部分是该过程的可塑性及其对细胞环境的依赖。 同一组突变可以在一种情况下导致癌症，但在另一种情况下不会。 现在，使用斑马鱼和人类多能干细胞癌症模型，研究表明并非所有具有基因突变的细胞都会癌变。 此外，细胞环境和内在转录程序与基因突变合作，使细胞能够形成癌症——这一过程被称为“致癌能力”。 最后，控制细胞中哪些基因被开启为治疗癌症提供了潜在的机会。

这项工作发表在《 科学 杂志 》 上的论文“发育染色质程序决定黑色素瘤的致癌能力”。 

纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的一个团队报告说，黑色素瘤的形成取决于致癌能力。 有能力形成黑色素瘤的细胞可以访问一组通常对成熟黑色素细胞关闭的基因。 为了访问这些锁定的基因，细胞需要充当关键的特定蛋白质。 没有它们，细胞不会形成黑色素瘤，即使它们具有与癌症相关的 DNA 突变。

MSKCC 副教授、医学博士、医学博士 Richard White 说：“几十年来一直存在的标准想法是，你基本上需要两种类型的 DNA 突变才能患上癌症：激活的致癌基因和失活的抑癌基因。” “一旦你清除了这两个障碍，癌症就会形成。 现在我们有了完全不同的东西——致癌能力——它为组合增加了第三层。”

该项目始于十多年前，始于怀特在研究斑马鱼黑色素瘤的博士后期间所做的观察。 “当我们观察斑马鱼的这些黑色素瘤时，我们可以看到有许多活性基因更具有胚胎细胞的特征，而不是成熟的黑色素细胞，”怀特说。 “我们很好奇为什么这些基因会被打开。 它们在黑色素瘤的发展中是否重要，如果是，如何？”

为了回答这个问题，怀特和他的团队对斑马鱼进行了基因改造，使其含有突变的 BRAF 基因——这种基因存在于大约一半的黑色素瘤中。 该基因在不同鱼类黑素细胞发育的三个不同阶段开启：神经嵴阶段 (NC)、成黑色素细胞阶段 (MB) 和黑素细胞阶段 (MC)。 他们发现只有在 NC 和 MB 阶段激活 BRAF 的鱼才能形成肿瘤（研究人员称之为致癌能力）。 在 MC 阶段激活 BRAF 的细胞反而形成了痣。

接下来，他们将突变的 BRAF 基因导入 hPSC，与在鱼中研究的相同的三个阶段，然后将这些细胞植入小鼠体内，看看哪些细胞能够形成肿瘤。 再一次，只有前两个阶段——NC 和 MB——始终能够形成肿瘤。

然后，研究人员使用分子分析比较了三个阶段中活性基因的不同之处——斑马鱼肿瘤和人类干细胞衍生的肿瘤。 从这个比较中，他们能够看到染色质修饰因子特别是 ATAD2 在 NC 和 MB 细胞中有活性，但在 MC 细胞中没有。

当科学家在易患黑色素瘤的斑马鱼模型中去除 ATAD2 时，这些细胞失去了形成肿瘤的能力。 当他们将其添加到 MC 细胞中时，细胞获得了这种能力。 

利用 MSK 和癌症基因组图谱提供的大量临床数据，他们可以证明 ATAD2 在癌症中很重要：ATAD2 含量高的患者生存率显着降低，这表明它在决定结果方面起着重要作用像 BRAF 这样的 DNA 突变。

研究员 Arianna Baggiolini 说：“DNA 突变就像点燃的火柴：如果你用错了木头，或者如果木头是湿的，你可能会看到一点点闪烁但不会着火。但如果你有合适的木头，也许还有一些火种，整个东西都会燃烧起来。”

作者指出，除了黑色素瘤之外，每种类型的肿瘤的具体因素组合可能不同。 对调节其表达的机制的进一步研究开辟了治疗靶向能力因子的可能性。