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研究揭示了肿瘤如何获得附近细胞的支持
发布时间:2022-05-13 11:18:37作者:辉骏生物-fitgene

近日,研究人员发现,肿瘤可以通过将乳酸释放到其局部环境中来获得附近细胞的支持,新发现可能会导致未来的治疗方法破坏乳酸的防御机制。该研究结果发表在细胞报告杂志上,题为《 乳酸-NAD+ 轴通过下调 p62 激活癌症相关成纤维细胞 》。


降低的 p62 水平与诱导癌症相关成纤维细胞 (CAF) 表型有关,CAF 表型通过炎症和代谢重编程促进体外和体内的肿瘤发生。然而,肿瘤细胞如何在基质成纤维细胞中下调 p62 以驱动 CAF 激活是该领域尚未解决的核心问题。  在这里,作者表明肿瘤分泌的乳酸通过降低 NAD+/NADH 比率的机制下调 p62 转录,这会削弱聚(ADP-核糖)聚合酶 1(PARP-1)的活性。


研究人员确定,当肿瘤发展时,它们会招募成纤维细胞作为它们的推动者。成纤维细胞是“基质”或器官结缔组织的一部分,通常具有重要的修复和维护功能。然而,癌症相关成纤维细胞 (CAF) 获得的特性使它们能够以使肿瘤更恶性和更具抵抗力的方式帮助肿瘤。


此外,研究人员还观察到 PARP-1 抑制剂模仿 CAF 募集的关键步骤之一,并可能通过将局部成纤维细胞的作用转换为 CAF 来阻碍其自身的有效性。


发展中的肿瘤通常会以促进其生存的方式改变其局部环境,癌症相关成纤维细胞通过向肿瘤提供生长因子和必需代谢物、抵御抗肿瘤免疫细胞以及许多其他方式来支持肿瘤生长,结果是一种更恶性且更难治疗的肿瘤。


几年前,实验研究发现,在成纤维细胞中产生的一种叫做 p62 的蛋白质通常会抑制 CAF 状态。在目前的研究中,研究人员证明肿瘤通过分泌高水平的称为乳酸的有机化合物来实现这一目标。


在对前列腺癌细胞的实验中,研究人员详细描述了肿瘤分泌的乳酸破坏成纤维细胞的正常代谢,导致 p62 基因活性下降和激活肿瘤激活的 CAF 状态的分子链。


研究人员还观察到,从肿瘤乳酸分泌到成纤维细胞 p62 抑制的一个关键步骤是抑制称为 PARP1 的 DNA 修复酶。


在癌细胞和小鼠模型中证实,PARP1抑制剂奥拉帕尼确实减少了成纤维细胞中的p62,并将它们推入CAF状态,这反过来又使肿瘤对药物的主要抗癌作用更具抵抗力。


研究人员现在正在他们的实验室中研究几种潜在的 CAF 阻断疗法,这是一个重要的发现,因为 PARP 抑制剂在 TME 中激活 CAF 可能会限制甚至削弱其治疗效果,因此,更好地了解控制基质激活的基本机制有可能发现可以改善癌症治疗的漏洞。



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