基因组测序推动线粒体疾病研究取得进展

发布时间：2022-05-13 10:40:40作者：辉骏生物-fitgene

线粒体疾病 (MitD) 是一项重要的临床或医学挑战。研究表明，基因组测序有助于加深对 MitD 遗传原因的理解，并加速功能研究、临床测试和治疗工具的发展。

什么是线粒体病？

线粒体是在大多数真核细胞中发现的膜结合细胞器，它产生为细胞生化反应提供动力所需的大部分化学能。线粒体疾病的致病变异类型包括致病性单核苷酸变异 (pSNV)、线粒体 DNA (mtDNA) 重排和缺失以及改变的 mtDNA 拷贝数 (CN)。

尽管相对罕见，但据估计，每 3,500-6,000 人中就有一人受到线粒体疾病的影响或有罹患线粒体疾病的风险。高能量消耗组织最容易受到影响，例如大脑、心脏、肌肉和眼睛，但病例可能会出现多种症状。临床相关表型包括 2 型糖尿病、多发性硬化症、智力障碍和胃肠道疾病等。因此，线粒体疾病可能难以诊断和与其他疾病区分开来。

人类基因组的复杂性

人类 mtDNA 是一种 16,569 bp 的环状 DNA 分子，没有内含子，与核基因组完全分离，并且是母系遗传的。据估计，线粒体蛋白质组中有 1,500 种蛋白质，其中大部分受核基因组控制。因此，线粒体疾病可能是由 mtDNA 或核 DNA (nDNA) 中的有害变异引起的。已知有 300 多个核基因会导致 MitD，这些基因参与组装因子、线粒体结构、辅酶 Q 生物合成、蛋白质合成和 mtDNA 维持。这些突变可以以任何遗传方式遗传：散发的、母系的、常染色体显性的、常染色体隐性的或X连锁的。

此外，线粒体本身会产生额外的复杂性。研究表明，mtDNA的突变率远高于nDNA，大概是10倍。这可以在种系水平或体细胞水平的整个生命中发生，这意味着即使在组织中未检测到特定变体，也不能排除该变体不存在于其他组织或器官中。由于其多样性和复杂性，MitD 在临床上难以诊断和治疗。

目前与线粒体疾病相关的基因列表

图：目前与线粒体疾病相关的基因列表

线粒体疾病研究中的全基因组测序

两个基因组的遗传异质性和潜在参与意味着 MD 不太适合靶向基因组测序方法。全基因组测序具有在一次测试中覆盖几乎所有核和线粒体基因组的优势，并获得有关单核苷酸变异 (SNV)、短插入和缺失以及结构变异 (SV) 的信息。它还允许出色的测序深度。全基因组测序可以检测低至 1% 的异质性水平，并且可以识别大多数患者血液样本中的变异，从而减少后续组织活检的需要。随着测序成本的降低，基因组测序很可能成为MitD基因突变鉴定、功能研究和分子诊断的首选方法。

参考

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