研究人员开发了一种新的荧光标记，可以更清楚地了解癌细胞中 DNA 结构是如何被破坏的。  这些发现可以改善患者的癌症诊断和未来癌症风险的分类。 最近改研究发表在《Science Advances》上，发现 DNA 结合染料在处理过的临床组织样本中表现良好，并通过超分辨率荧光显微镜生成高质量图像。

在细胞核内，DNA 链像绳子上的珠子一样缠绕在蛋白质周围。  病理学家通常使用传统的光学显微镜来观察这种 DNA-蛋白质复合物或染色质的破坏，作为癌症或癌前病变的标志物。

“虽然我们知道在癌症发展过程中染色质在分子尺度上发生了变化，但我们无法清楚地看到这些变化是什么。这困扰了我十多年，”刘洋说，他也是该组织的成员。 UPMC 希尔曼癌症中心。  “为了改善癌症诊断，我们需要以更高的分辨率可视化核结构的工具。”

2014 年，获得诺贝尔奖的超分辨率荧光显微镜发明是刘的愿景实现的重要一步。   一个感兴趣的分子被一种特殊的荧光染料标记，这种荧光染料像闪烁的星星一样闪烁。   与使用不断发光的标签的传统荧光显微镜不同，这种方法涉及在每个时刻仅打开一部分标签。  当多幅图像叠加时，可以重构出完整的画面， 比以前更高的分辨率。

直到现在，问题在于荧光染料在 DNA 或处理过的临床癌症样本中效果不佳。  因此，Liu 和她的团队通过将 DNA 结合分子 Cy5 和一种名为 Hoechst 的荧光染料与超分辨率显微镜的理想闪烁特性相结合，制定了一种名为 Hoechst-Cy5 的新标签。

在证明新标签比其他染料产生更高分辨率的图像后，研究人员比较了来自正常、癌前病变和癌变病变的结直肠组织。  在正常细胞中，染色质密集排列，尤其是在细胞核边缘。  浓缩的 DNA 会发出明亮的光，因为更高密度的标记会发出更强的信号，而松散堆积的染色质会产生更暗的信号。

这些图像显示，随着癌症的进展，染色质变得不那么密集，核边界处的紧凑结构被严重破坏。  虽然这些发现表明新标签可以区分正常组织与癌前病变和癌变病变，但刘说，超分辨率显微镜不太可能取代传统显微镜进行此类常规临床诊断。   相反，这项技术可以在风险分层中大放异彩。

研究人员说到早期病变可能有非常不同的临床结果，  有些人患癌症的速度非常快，而另一些人则长期处于前兆阶段。对癌症风险进行分层是癌症预防的主要挑战。为了了解染色质结构是否能提供有关未来癌症风险的线索，刘和她的团队评估了林奇综合征患者，这是一种可遗传的疾病，会增加包括结肠癌在内的几种癌症类型的风险。  他们观察了没有林奇综合征的健康人和有或没有个人癌症病史的林奇患者的非癌性结直肠组织。

差异是惊人的。  在之前患有结肠癌的 Lynch 患者中，染色质的凝聚程度远低于健康样本，这表明染色质破坏可能是癌症发展的早期迹象。  即使在病理学家看来完全正常的组织中。

对于没有个人癌症病史的 Lynch 患者，一些人会继续患上癌症，而另一些人则不会。

刘洋博士称“我们在这个群体中看到了更大的分布，这非常有趣，“有些患者类似于健康对照组，有些患者更接近之前患有癌症的 Lynch 患者。我们认为染色质更开放的患者更有可能患上癌症。我们需要随着时间的推移跟踪这些患者以衡量结果，但是我们对正常细胞中的染色质破坏可能预测癌症风险感到非常兴奋。”

在未来的工作中，刘洋和她的团队有兴趣检查 Lynch 患者子宫内膜组织中的染色质结构，这些患者患子宫内膜癌的风险也较高。