男性和女性在代谢特征的流行上表现出惊人的差异，包括肝脏脂肪变性，这是心脏代谢发病率和死亡率的关键驱动因素。 RNA的甲基化是转录转换的广泛调节机制，近日，在国际期刊 Nat Metabol 上发表的题为“N 6 -甲基腺苷的转录调控协调性二态代谢特征”的研究报告中，来自加利福尼亚大学和其他机构的科学家通过研究发现，m6A 修饰有效地改变了人类的命运。脂肪生成 mRNA 和肝脏甘油三酯储存。 此外，m6A 的修饰随着饮食条件的变化而动态变化，m6A 安装机制受到性别 II 型饮食调节剂的严格转录控制，以维持代谢控制。

mRNA 生物发生的控制是肝脏中许多调节途径的关键目标，其破坏可导致代谢紊乱，包括脂肪肝疾病。  最近的证据表明，RNA 的选择性 m6A 甲基化会影响 mRNA 的稳定性、翻译和/或定位。  通过由甲基转移酶 METTL14 和 METTL3 组成的“作家”复合体的协作活动，m6A 的安装发生在可预测的基序上。  在这项研究中，研究人员发现脂肪生成的 mRNA 会发生化学修饰，这会强烈影响转录物的转换，并在肝脏脂质代谢中增加另一层动态基因调控。   本研究中的模型很好地符合控制脂肪生成的经典转录机制，并表明在肝脏脂肪酸生物合成需求低的情况下，m6A 通过增强 mRNA 降解来微调转录输出。

图：RNA 甲基化极大地丰富了脂肪生成转录物，并通过饮食进行动态调节

这项研究是在老鼠身上进行的。  研究人员指出，m6A在雄性和雌性小鼠中的作用存在显着差异，m6A对性别和饮食成分之间的相互作用有很强的影响。  在雄性小鼠中，m6A 缺失在禁食条件下强烈影响脂肪酸生物合成并增加甘油三酯的储存，但在西方饮食喂养期间其影响减弱，与观察到的 m6A 减少一致。   在雌性小鼠中观察到相反的模式。  研究人员还发现，如果没有 m6A 修饰，不同性别之间肝脏脂肪含量的差异会显着降低。   此外，在临床前模型的研究中，研究人员还证明，基因治疗可用于增强或修饰关键RNA，从而减缓或减轻肝脏疾病的严重程度。

当由于饮食或磨损因素导致肝脏中的脂肪含量增加时，就会发生脂肪肝，这可能会导致晚期肝脏疤痕和疾病。  例如，正如在肝硬化和其他严重肝脏疾病中观察到的那样，较高的肝脏脂肪含量通常与心血管疾病风险的增加直接相关。  近年来，科学家们已经在 RNA 分子中发现了数百种化学修饰，例如 m6A，它们会改变 RNA 制造蛋白质的指令，但不会影响核心 DNA。   其中一些修改可能是有益的，例如在肝脏疾病的情况下，而其他修改可能会产生有害影响。

尽管在模拟脂肪肝的长期喂养期间肝脏 RNA 修饰的影响尚不明确，但研究人员根据这些发现预测，女性可能会在慢性肝病模型中赋予健康优势。   虽然从较高的基础肝脏甘油三酯开始，但数据表明，面对饮食挑战，雌性可以强有力地利用 m6A 的保护作用，而这种独特的脂质降解途径在相同条件下在雄性小鼠中停滞不前。   与这种解释一致，大多数研究长期饮食暴露的人体研究表明，男性患脂肪肝的风险高于女性。   此外，研究人员使用在减肥手术期间接受肝活检的人类患者的测量结果，将 m6A RNA 修饰标记物与肝脏脂肪含量和炎症水平联系起来。

未来研究人员要解决的一个关键问题是遗传和环境因素如何影响人体产生 RNA 修饰的自然能力，因为 m6A 似乎充当了减少肝脏中脂肪积累的保护性检查点。   因此，研究人员希望这项研究的结果可以帮助他们开发新的疗法，以增强后期的化学修饰，从而保护身体免受肝脏疾病和其他类似疾病的侵害。