大流行冠状病毒的新 Omicron 变体提供了大量突变，其中许多是以前从未见过的，供科学家思考。与早期变体一样，Omicron 研究人员专注于刺突蛋白的许多变化，刺突蛋白镶嵌在 SARS-CoV-2 的表面并使其附着并侵入人体细胞。

大约 20 个 Omicron 突变存在于刺突基因之外，影响了该病毒制造的近 30 种其他蛋白质中的一些。 发表在《Nature》12 月 23 日 上的研究 表明，忽视它们是危险的 。

在这份新报告中，由加州大学旧金山分校和系统生物学家 Nevan Krogan 领导的研究人员仔细研究了一种早期令人担忧的变体 Alpha，以展示刺突之外的突变如何提高一种称为 ORF9b 的免疫抑制病毒蛋白的水平。  这种鲜为人知的蛋白质会暂时打击身体的先天免疫反应，这是其抵御病原体的第一道防线，并且可能在感染 Alpha、Delta 和 Omicron 变体中发挥作用。

说这项工作强调了超越尖峰的重要性的病毒学家马修弗里曼 ， 马里兰大学医学院 。“尖峰之外的突变对于病毒如何复制和使人患病，与单独尖峰一样重要，甚至更多。”

这一发现也与吻合，该之前的研究相研究表明 SARS-CoV-2 抑制了人体对病毒的基本预警系统，并为药物开发提供了可能的分子靶点以恢复该系统。 尽管当前的Nature报告仅提供了一年前出现的 Alpha 变体的数据，但直到最近才主导全球的 Delta 变体共享了提高 ORF9b 水平的突变。 而更具传染性的 Omicron 变体几乎在同一地点发生了突变。“现在没有人关心 Alpha，”克罗根说。 “但你应该。 因为这些突变……存在于 Delta 和 Omicron 中。”

然而，其他科学家警告说，需要更多的研究来了解该突变在与 Omicron 的其他数十种突变协同作用时是否具有相同的效果。  Krogan 及其同事正在加班加点地了解 Omicron 如何影响 ORF9b。

自从 Alpha 出现以来，Krogan 的团队一直在研究特定突变如何抑制关键的分子信使干扰素。 该分子在人体抵御感染的第一道防线中发挥着重要作用，它会 触发一连串 杀死病毒的免疫活动。

在 2020 年的Nature论文中 ，研究人员表明 ORF9b（一种 SARS-CoV-2 小蛋白） 已知可抑制 先天免疫的 与另一种名为 Tom70 的人类蛋白质结合，后者位于称为线粒体的能量产生细胞器的表面。 当细胞识别出病毒 RNA 时，Tom70 对接收警报并将其传递给其他信号分子至关重要，从而启动导致干扰素产生的级联反应。

然后，在去年的另外两篇论文中，该团队确定了人类细胞用来反击 ORF9b 的一种可能策略：将 磷酸基团置于蛋白质的几个氨基酸上 。 一篇论文表明，磷酸基团处于阻止免疫抑制蛋白 的完美位置 与 Tom70 结合 。

在新的Nature论文中，Krogan 和他的同事证实了这种防御策略在人类细胞中起作用——但也证明了 Alpha 变体可能会通过显着增加 ORF9b 的产生来压倒它。 该团队将注意力集中在 Alpha 核衣壳基因的突变上，核衣壳是一种蛋白质，在许多功能中，它启动了用于构建 ORF9b 的 RNA 指令的翻译。 （Delta 和 Omicron 变体在同一位置有突变。）研究人员假设这种突变基本上降低了翻译的门槛，导致产生更多的 ORF9b 蛋白。 果然，在实验室将 Alpha 变体添加到人类呼吸道细胞后，与感染早期病毒株的细胞中的水平相比，ORF9b 的水平猛增。 将 ORF9b 单独添加到人肺细胞会导致干扰素合成急剧下降。

最后，该团队进行了一项关键实验：研究人员制作了一种模拟添加磷酸基团的 ORF9b 的突变形式。  他们发现突变蛋白不能再与 Tom70 结合——干扰素反应恢复。  这表明身体自身添加磷酸基团的技巧可以减弱 ORF9b 的作用。

克罗根说，这项研究指出了可能的药物靶点。  例如，一种化合物可能会提高尚未鉴定的酶的活性，该酶将磷酸盐添加到 ORF9b，或物理阻断 ORF9b 与 Tom70 的结合。  Krogan 的团队已经在寻找这种阻断分子。

“这确实是一个重要的故事，而 ORF9b 蛋白就是中心，”耶鲁大学医学院病毒学家和传染病医生 Maudry Laurent-Rolle 说。

有注意事项。  尽管新南威尔士大学的免疫学家 Cecile King 称这项研究的结果“令人着迷”，但她强调其数据来自 Alpha 变体。“没有证据表明这种突变……正在对 Omicron 产生影响。  这是真正的猜测。”

但是，如果后续工作表明 Omicron 中也存在高水平的 ORF9b，那将“对 Omicron 能够如此迅速地传播的能力提供一个[可能的]解释，因为它可以更有效地抑制先天免疫，”威廉·哈塞尔廷说，病毒基因组学家，是非营利组织 ACCESS Health International 的主席兼总裁。

弗里曼说，更广泛的信息是“我们必须了解这些病毒的基本病毒学，才能开发出更好的治疗方法。”