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线粒体对B细胞发育和淋巴瘤形成至关重要
发布时间:2023-11-21 15:29:44作者:辉骏生物-fitgene

近日,牛津大学的一个研究小组在《自然免疫学》杂志上发表了一篇论文,详细介绍了线粒体是如何对B细胞发育和淋巴瘤形成至关重要的。


B淋巴细胞(或B细胞)是适应性免疫应答的重要组成部分,产生针对感知病原体的高亲和力抗体。B细胞从造血干细胞前体发育,在成人骨髓中分化和成熟为不同的中间体(前B细胞、前B细胞和未成熟B细胞)。然后B细胞进入生发中心,在那里,在暗区,它们经历其B细胞受体的体细胞超突变。接下来,B细胞移动到亮区,在那里选择具有对滤泡T辅助细胞呈递的抗原具有高亲和力的受体的B细胞,以进一步发育成B细胞克隆(血浆和记忆B细胞)。这就是所谓的German中心反应。由于免疫球蛋白基因位点的快速突变,该过程具有各种致癌影响。因此,生发中心B细胞是大多数弥漫性大C细胞淋巴瘤(最常见的非霍奇金淋巴瘤)的起源。


生发中心的B细胞增殖迅速,主要依赖于氧化磷酸化,这是一种也存在于弥漫性大B细胞淋巴瘤中的代谢过程。在体外,已经表明线粒体可以调节B细胞信号传导。然而,尚不清楚这在体内是否属实。在其他细胞类型中,如T细胞、成纤维细胞和骨髓细胞,转录因子A线粒体(TFAM)对线粒体转录和翻译的调节对于细胞功能非常重要。

B细胞发育的阶段

图:B细胞发育的阶段


通过共聚焦显微镜和流式细胞术分析了生发中心B细胞的线粒体结构和密度,揭示了与周围B细胞滤泡中存在的幼稚B细胞相比,生发中心反应的B细胞中存在更多和更大的线粒体。这些细胞不仅具有更大的线粒体质量,而且它们还呈现出更高水平的线粒体翻译和转录。TFAM在线粒体类核中被鉴定,与高线粒体翻译和转录的区域共定位。


这些结果表明,对于B细胞进入生发中心反应,它们必须增加它们的线粒体质量,它们通过增加可能由TFAM刺激的线粒体翻译和转录速率来实现。


为了评估TFAM与正常B细胞发育的相关性,进行小鼠B细胞中TFAM的条件性缺失(B-TFAM)。流式细胞术分析显示在骨髓中,没有TFAM的B细胞不能从pro-B阶段进展到pre-B阶段和在脾脏中,边缘和滤泡B细胞的总数显著减少。通过高维流式细胞术分析蛋白质表达表明,TFAM的缺乏导致细胞质编码的COXI的下调和细胞核编码的蛋白质COXIV、ATP 5A 1和HSP 60的补偿性上调。从生发中心B细胞特异性缺失TFAM(Aicda-TFAM)显示,免疫后,形成的生发中心较少且较小,具有高度无序的结构和较差的细胞区室化。


免疫的Aicda-TFAM细胞的单细胞基因表达谱显示缺乏TFAM表达的细胞具有失调的线粒体基因表达,其中细胞运动相关基因受影响最大。该转录谱提示改变的细胞运输和细胞骨架动力学。


基于这些结果,作者认为TFAM对于正常B细胞发育和进入生殖中心是必不可少的。在缺乏TFAM的情况下,B细胞不会达到其最终成熟状态,并且线粒体蛋白表达存在干扰。此外,B细胞在免疫后形成有组织和功能性生殖中心的能力较低。因此,TFAM对于维持B细胞的细胞骨架,允许移动性和空间定位是必需的。


在体细胞高突变过程中的弥漫性大B细胞淋巴瘤通常是由MYC易位到免疫球蛋白基因位点引起的。鉴于TFAM调节B细胞进入生发中心反应,在那里发生体细胞超突变,作者假设删除TFAM将防止淋巴瘤发生。在小鼠淋巴瘤模型中,作者证明了从B细胞中删除TFAM可以有效地预防小鼠淋巴瘤的发展。此外,他们发现淋巴瘤细胞表达TFAM,并具有更高水平的线粒体翻译和转录。因此,线粒体转录和翻译的药理学抑制成为人类淋巴瘤的潜在治疗靶点。为了验证这一假设,作者表明,抑制人类淋巴瘤细胞系中的线粒体转录和翻译会降低细胞生长。


总之,该研究通过促进B细胞中线粒体活性的必要增加和细胞骨架组成的维持,确定了转录因子A,线粒体(TFAM)作为B细胞发育调节因子的相关性。这似乎使正确的形成,功能和输出的生发中心反应。通过鉴定TFAM作为B细胞发育中的重要因子,本文也为研究其在淋巴瘤发生中的作用打开了大门,提出了新的治疗靶点。


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