解码线粒体未折叠蛋白反应-辉骏生物

解码线粒体未折叠蛋白反应

发布时间：2023-11-21 15:10:38作者：辉骏生物-fitgene

在细胞生物学的复杂世界中，维持蛋白质稳态或蛋白质稳态对于细胞的正常功能和存活至关重要。由于蛋白质在细胞内执行各种各样的基本任务，其折叠和功能的任何中断都可能导致细胞应激和功能障碍。重要的是，线粒体有自己的质量控制系统，称为线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。

什么是线粒体未折叠蛋白反应？

UPRmt是一种细胞过程，通过激活细胞核中的专用转录反应来保护线粒体免受蛋白毒性损伤。当通过错误折叠或未折叠蛋白的积累遇到线粒体错误折叠应激（MMS）时，UPRmt被触发以恢复这些重要细胞器内的蛋白质稳态。虽然UPRmt的重要性已经得到了很好的确立，但线粒体将MMS信号传递到细胞核的机制仍然难以捉摸。

线粒体活性氧（mtROS）：

作为第一步，研究人员诱导了UPRmt，并进行了随后的RNAseq，结果显示参与氧化应激反应的蛋白质的转录显著增加。此外，线粒体活性氧（mtROS）被发现在经历MMS的细胞中增加。因此，虽然已知线粒体产生ROS作为其正常功能的副产品，但氧化应激似乎在UPRmt中起着至关重要的作用。在MMS期间，mtROS的产生增加，它们随后充当信号分子，扩散到胞质溶胶中以传递应激信号。此外，还显示HSP40蛋白DNAJA1的敲低通过GTPP诱导氧化应激来抑制线粒体蛋白酶LONP 1的活化。这一发现表明DNAJA1通过mtROS在UPRmt诱导中的关键作用。

线粒体蛋白前体（c-mtProt）的蓄积：

除了mtROS，该研究还强调了细胞质中积累的线粒体蛋白前体（c-mtProt）作为UPRmt激活的关键信号的作用。线粒体蛋白质在胞质溶胶中作为前体合成，然后输入线粒体，在那里它们经历加工以实现其成熟的功能形式。对于酵母中的MMS，输入缺陷可导致这些前体在胞质溶胶中的积累，发出需要蛋白质抑制干预的信号。现在在人类细胞中显示了类似的机制;通过放线菌酮的翻译抑制来防止c-mtProt在细胞核中的积累显著降低了UPR信号传导。线粒体生物发生因子NRF 1的耗竭也可以显示类似的效果，表明该信号传导途径对线粒体蛋白前体具有选择性。

线粒体和细胞质蛋白质稳态之间的联系：

mtROS和c-mtProt信号整合以激活UPRmt。释放的mtROS氧化胞质HSP 40蛋白DNAJA 1，这增强了胞质HSP 70向c-mtProt的募集。因此，HSP 70释放HSF 1，一种易位到细胞核并激活UPRmt基因转录的转录因子。重要的是，没有观察到氧化后DNAJA 1的再定位。这种高度协调的胞质监视机制确保线粒体内蛋白质稳态的恢复。

这一信号机制的发现揭示了线粒体和胞质蛋白质稳定网络之间有趣的联系。虽然之前在酵母中没有描述过典型的UPRmt，但观察到c-mtProt积累可以触发酵母和其他生物体中胞质蛋白质稳态的重塑。在人类中，UPRmt作为一个更复杂的胞质监视系统，整合信号以激活UPRmt。线粒体和胞质蛋白质平衡之间的这种联系为理解细胞质蛋白质平衡的破坏与线粒体功能障碍相关的疾病开辟了新的途径。