免疫疗法是治疗癌症的尖端方法。它使患者自身的免疫系统能够对抗肿瘤。我们对机体调节免疫反应的机制有了越来越多的了解，这对我们对抗癌症起到了革命性的作用。然而，尽管成功率很高，免疫疗法却一次又一次遇到了顽固的障碍：肿瘤细胞通常避开试图消除它们的免疫细胞的“雷达”扫描。

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院、伯尔尼大学和瑞士洛桑大学医院等研究机构的研究人员发现，一种蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫损伤方面发挥着关键作用。这种RNA结合蛋白，名为脆性X智力迟钝蛋白（FMRP），调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，有助于提高其“逃避”免疫细胞的能力。在正常情况下，FMRP参与调节神经元中蛋白质翻译和mRNA的稳定性。但他们发现它在许多类型的癌症中异常上调。相关研究成果发表在《science》杂志上，论文标题为《肿瘤中RNA结合蛋白FMRP的异常超表达介导免疫逃逸》。

FMRP是在神经元中具有许多功能的RNA结合蛋白，其中最突出的是在不同细胞类型中数百种仅部分重叠的蛋白的翻译调节。此外，FMRP结合并潜在地调节参与不同功能的多种细胞蛋白的功能，并且它还通过转录、mRNA剪接和mRNA稳定性直接和间接地调节数百个基因的mRNA水平。

在这项研究中，作者使用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除了小鼠胰腺、结肠、乳腺和皮肤黑色素细胞引起的癌细胞中产生FMRP的基因（FMR 1）。他们评估了FMRP基因敲除癌细胞小鼠和FMRP阳性野生型癌细胞小鼠的存活率。他们的比较显示，两组小鼠具有相似的存活率，表明FMRP本身不参与刺激肿瘤生长。相比之下，在免疫活性宿主中，肿瘤生长受损，存活时间延长，暗示适应性免疫系统。事实上，表达FMRP的WT肿瘤在很大程度上缺乏T细胞，而FMRP-KO肿瘤高度发炎。CD 8和CD 4 T细胞的消耗恢复肿瘤生长并降低存活率，显示WT肿瘤中的免疫逃避中的FMRP。

这些作者继续进行FMRP基因敲除肿瘤和野生型肿瘤的分子遗传学分析。全基因组的基因转录存在显著差异，表明FMRP与多个基因相互作用。此外，FMRP基因敲除肿瘤与野生型肿瘤在癌细胞、巨噬细胞和T细胞丰度方面存在显著差异，这进一步表明FMRP在调节免疫系统组分中的作用。结果显示，表达FMRP的癌细胞产生趋化因子白介素-33（IL-33），其诱导调节性T细胞、肿瘤分泌蛋白S（PROSl）配体和引发促肿瘤（M2）巨噬细胞的外来体。这两种细胞类型都是免疫抑制性的，共同有助于抵抗T细胞攻击的屏障。相比之下，FMRP-KO癌细胞下调所有三种因子并上调C-C基序趋化因子配体7（CCL 7），其有助于募集和活化T细胞。

然而，FMRl基因的mRNA和FMRP蛋白水平不足以预测癌症患者队列中免疫治疗的结果。认识到FMRP作为RNA结合蛋白的功能，其调节mRNA稳定性并因此调节转录组数据集中的水平，通过比较在培养物和肿瘤内表达FMRP和FMRP缺陷的癌细胞，开发了反映FMRP的癌症调节活性（涉及156个基因）的基因签名。事实证明，FMRP癌症网络的活性基因特征对许多人类癌症的不良生存率有预后影响，这与FMRP的免疫抑制作用相一致，在部分患者中，与免疫治疗的不良反应有关。这项新研究表明，FMRP调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，所有这些都有助于肿瘤逃避免疫损伤。

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