为癌症中的突变 RAS 基因编译的综合遗传结构图谱

发布时间：2022-09-16 15:40:58作者：辉骏生物-fitgene

约翰霍普金斯金梅尔癌症中心、其他三个癌症中心和约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员为人类癌症中的突变 RAS 基因编制了一份全面的遗传结构图谱。他们对 RAS 家族的四年研究——包括 KRAS 、 NRAS 和 HRAS 在大约三分之一的人类癌症中发生突变 RAS基因和其他基因之间的共突变模式可能导致不同的临床结果或确定治疗干预的新领域。

这项工作于 9 月 8 日发表在《癌症研究》上，重点分析来自 AACR（美国癌症研究协会）项目 GENIE（基因组学证据）的 51 种癌症类型的 66,000 多个肿瘤的 600,000 多个突变的靶向下一代序列数据。 Neoplasia Information Exchange）注册表，汇集了来自多个学术机构的下一代序列数据。来自波士顿达纳法伯癌症研究所、范德比尔特大学医学中心和纳什维尔范德比尔特英格拉姆癌症中心以及纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员也为这项工作做出了贡献。研究结果可在 ras-hallmarks.jhmi.edu/ 和 AACR Project GENIE 注册表在线公开获得。

这项工作以前所未有的分辨率生成了 RAS 和其他基因之间同时发生和相互排斥的突变的综合图谱。高级研究作者 Valsamo Anagnostou 医学博士说，这些结果对临床医生如何选择患者进行联合靶向治疗（例如 KRAS 抑制剂药物）具有直接影响，并了解为什么某些患者可能对某些疗法没有反应。，约翰霍普金斯金梅尔癌症中心分子肿瘤实验室和胸部肿瘤生物储存库主任，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授。

Anagnostou 说，在治疗患有 RAS 突变肿瘤的患者时，临床医生必须考虑临床结果和肿瘤的侵袭性以及共同突变和患者特征，例如性别、种族背景和年龄。 “背景很重要，”她说。 “我们的研究表明，您需要考虑宿主是谁以及肿瘤的基因组成是什么，因为具有不同共突变的 RAS 突变肿瘤具有完全不同的特征和临床行为。”

在研究期间，研究人员检查了 RAS 基因的几个特征。他们首先研究了跨癌症类型和同时发生的突变的突变 RAS 的分布和异质性或变异。在约翰霍普金斯金梅尔癌症中心肿瘤学副教授 Robert Scharpf 博士的带领下，该团队开发了新的分析框架来评估 AACR Project GENIE 注册表中 RAS 基因的流行和共突变模式。的癌症类型特异性患病率， KRAS 、 NRAS 和 HRAS 突变等位基因（基因的替代形式）在密码子（遗传密码单位）12、13 和 61 处性别。

RAS 突变的患病率因癌症类型而异——胰腺癌 74%，结直肠癌 43.5%，非小细胞肺癌 29.7%，黑色素瘤，原发性不明癌症 20.9%，癌前病变 5.9%血液和骨髓疾病（骨髓增生异常/骨髓增生综合征），以及 1.5% 的中枢神经系统肿瘤。突变在前列腺癌、乳腺癌和肾癌以及间皮瘤中不太常见，突变率影响约 1% 的个体。

KRAS 突变在胃肠道肿瘤、肺癌和妇科恶性肿瘤中的发生频率较高，而 NRAS 突变在黑色素瘤、甲状腺癌和血液系统恶性肿瘤中的发生频率较高。 HRAS 总体上不太频繁地发生突变。深入研究后，研究人员发现非小细胞肺癌主要 KRAS G12C 突变，而这些突变存在于约 10% 的结直肠癌和 1% 的胰腺癌中。

根据患者的年龄、性别和性别，以不同的频率发现突变。例如，RAS 突变在患有黑色素瘤（降低 11.8%）、原发性不明癌症（降低 12.5%）、非小细胞肺癌（降低 11%）和胰腺癌（降低 14.6%）的年轻患者中不太普遍，但与总体人群相比，在患有卵巢癌（高 15.8%）和 B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤（高 8.2%）的年轻患者中更为普遍。在 RAS 突变中也存在基于性别的差异，与男性相比，女性的结肠直肠癌（高 3.6%）和非小细胞肺癌肿瘤（高 2.6%）更频繁地携带 RAS 突变。相比之下，女性黑色素瘤的 RAS 突变比男性少（低 3.3%）。

在突变中也发现了种族差异。例如，与 KRAS 密码子 12 突变（高 6.5%）如 G12V 和 KRAS 其他种族人群相比，密码子是在蛋白质合成过程中对应于特定氨基酸的 DNA 序列。在非小细胞肺癌中，RAS 突变在亚洲患者中的发生频率较低（低 18.6%）。 RAS 突变在患有子宫癌的黑人个体中也不太常见（低 9.6%）。

为了评估同时发生的突变，该团队模拟了 RAS 基因和其他癌症类型基因之间的依赖关系。，RAS 热点突变与 ATM 、 KEAP1 、 MAX 、 NKX2 -1 、 RBM10 、 STK11 和 USF1 非小细胞肺癌该团队还发现了一些 RAS 突变不太可能与其他基因突变同时发生的情况，例如 BRAF 或 RNF43 结直肠癌中。

该团队还研究了 RAS 突变肿瘤的基因组图谱，查看了所有 KRAS 、 NRAS 和 HRAS 突变等位基因，并考虑了与非 RAS 突变的共同发生。研究人员根据癌症类型和患者年龄、性别和种族发现了一些不同的模式。

此外，他们研究了 RAS 共突变如何与癌症标志和癌细胞和肿瘤微环境（肿瘤内部和周围的细胞）的表达谱相关联，评估来自国家癌症癌症基因组图谱的 9,258 个肿瘤的序列数据研究所涵盖 33 种癌症类型的 20,000 多种原发性癌症的基因组学数据库。这些分析显示在具有不同共突变的 RAS 突变肿瘤中不同的基因表达程序。

最后，该团队评估了 RAS 突变肿瘤的不同基因组轨迹与临床结果之间的关联。他们评估了来自癌症基因组图谱的 10,217 个肿瘤，并评估了携带 RAS 共突变的肿瘤个体的总体存活率差异，并得出了一些值得注意的发现。的肺癌患者与 KRAS G12C 突变和 KEAP1 、 NTRK3 、 PIK3CA 或 TP53 患者相比，总生存期显着缩短 KRAS 共突变的的肿瘤中也发现了免疫治疗结果的显着差异 KRAS 突变例如，携带 KRAS G12C/ PIK3CA 共突变的非小细胞肺癌患者的总生存期较短，但携带 KRAS G12C 和 TP53 共突变的非小细胞肺癌患者的总生存期更长。

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