IRB 科学家确定基因组上基因编辑可能导致不良反应的关键点

发布时间：2022-08-18 09:58:07作者：辉骏生物-fitgene

CRISPR/Cas9 是一种常用的、非常精确的基因编辑技术，由 Jennifer A. Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 开发，获得了 2020 年诺贝尔化学奖。 CRISPR 通常被称为“基因剪刀”，它允许将所需的 DNA 序列引入（实际上）基因组的任何位置，从而修饰或灭活基因。这项技术广泛用于生物医学研究，一些基于 CRISPR 的疗法正在临床试验中用于治疗人类血液疾病、某些类型的癌症和 HIV 等疾病。

由 ICREA 研究员 Fran Supek 博士领导的 IRB Barcelona 的科学家们现在报告说，根据人类基因组的目标位点，CRISPR 基因编辑会导致细胞毒性和基因组不稳定性。这种不需要的影响是由关键肿瘤抑制蛋白 p53 介导的，并且由编辑点附近的 DNA 序列和周围区域的各种表观遗传因素决定。

使用计算方法，基因组数据科学实验室的研究人员分析了为人类细胞设计的最流行的 CRISPR 文库，并检测到了 3,300 个显示出强烈毒性作用的目标点。大约 15% 的人类基因包含至少一个有毒的编辑点。

可以在多个位置编辑特定基因。首席研究员 Miguel-Martin álvarez 博士说：“对于调控重要或具有某些表观遗传标记的基因区域是最有可能触发 p53 反应的区域，因此应作为一般建议避免使用。”

p53 介导的毒性和肿瘤发生

p53是一种被称为基因组守护者的蛋白质。它检测 DNA 损伤并导致细胞停止分裂并可能导致程序性死亡，从而阻止它们复制和扩大其 DNA 中的“错误”。因此，p53 是针对癌症和其他 DNA 损伤相关并发症的天然保护机制的基础。

CRISPR 基因编辑通常需要切割两条 DNA 链。在某些情况下，这种操作可以触发 p53 反应，其中编辑的细胞可以被“标记”为受损然后被消除，从而降低基因编辑过程的效率。

然而，关于 p53 和基因编辑的主要并发症是，克服 CRISPR 编辑的细胞可能正是因为 p53 功能缺陷而这样做。也就是说，这些细胞可能不太能够检测 DNA 损伤和/或标记细胞以进行程序性死亡。结果，基因编辑程序最终可能有利于具有不稳定基因组的细胞群，这意味着它们容易积累进一步的突变，从而增加患恶性肿瘤的风险。

“这种不良后果可能会导致基因组不稳定的风险，这在体外 CRISPR 疗法的背景下是非常不受欢迎的，其中来自患者的细胞在实验室中被编辑并重新引入患者体内。我们希望我们的研究提供一些指导如何设计更安全的 CRISPR 试剂，并鼓励对这个问题进行进一步研究，”Supek 博士总结道。

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