肺癌是最常见的癌症类型，仍然是癌症死亡的主要原因，超过乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和。超过85%的肺癌病例被定义为非小细胞肺癌（NSCLC），大多数患者通常患有晚期疾病或并发症。目前用于治疗不可切除或晚期癌症的药物疗法包括化学疗法、靶向疗法和最新的免疫疗法。这些疗法有其自身的实用性和一定的局限性，如反应率低，以及不可避免的耐药性的存在或发展，导致所有癌症诊断的总体五年生存率为19%。因此，有必要探索共同的药理学机制，以开发更有效的治疗方法和/或治疗NSCLC的精确药物。

近日，来自加州大学的研究人员在Acta Pharmaceutica Sinica B.杂志上发表了一篇题为“使用重组microRNA作为抗代谢物抑制人类非小细胞肺癌”的文章。本文阐述了三种主要抗癌miRNAs抗叶酸的共同作用机制、对葡萄糖摄取和代谢的差异作用，以及miR-22- 3 p纳米药物的抗肿瘤疗效，为抗代谢RNA疗法的开发提供参考。

图1.三种抗癌重组miRNAs对叶酸一碳代谢产生共同作用。

在治疗性microRNA（miRNAs或miRs）的开发过程中，确定其药理作用至关重要。相反，miRNA研究和治疗主要使用体外合成的miRNA模拟物。

在实验筛选体内产生的独特重组miRNAs后，生物信息学分析显示三种主要的靶向人NSCLC细胞的抗增殖miRNAs：miR—22—3p、miR—9—5p和miR—218—5p可以靶向叶酸代谢。重组miR—22—3p、miR—95p和miR—218—5p显示调节关键叶酸代谢酶以抑制叶酸代谢，并随后改变NSCLC A549和H1975细胞中的氨基酸代谢组。

同位素追踪研究进一步证实，所有三种miRNA都破坏了NSCLC细胞中从丝氨酸到叶酸代谢物的单碳转移。miR-22- 3 p抑制葡萄糖摄取，miR-9- 5 p和-218-5p减少葡萄糖的丝氨酸生物合成。与miR-9- 5 p和-218-5p相比，重组miR-22- 3 p在NSCLC中具有更大的干扰细胞呼吸、糖酵解和集落形成的活性。与细胞系来源的异种移植小鼠模型相比，PDX模型能更好地模拟原始癌症患者的特征，反映治疗效果，已越来越多地应用于癌症研究和新疗法的开发。因此，本研究建立并利用两种NSCLC PDX模型来确定miR-22- 3 p的治疗作用。在这项研究中，miR-22- 3 p LPP纳米药物在两种PDX细胞系中显示出显著抑制NSCLC肿瘤进展，尽管样本量相对较小。miR-22- 3 p的抗肿瘤功效与肿瘤细胞增殖的显著减少以及肿瘤MTHFR和MTHFD 2蛋白水平的降低相关。后者不仅证明了治疗性miR-22- 3 p的靶向作用，而且还支持其抗肿瘤功效背后的抗叶酸作用机制。

总之，叶酸一碳代谢被鉴定为三种主要抗增殖miRNA（miR-22- 3 p、-9-5p和-218-5p）的联合作用。除了在三种主要miRNA中表现出最大的抗叶酸活性外，miR-22- 3 p在抑制NSCLC细胞中的糖酵解、呼吸、增殖和集落形成方面表现出最高的活性。此外，重组miR-22- 3 p纳米药物在两种NSCLC PDX小鼠模型中有效且安全地控制了肿瘤生长，这与靶向的分子和细胞作用机制有关。这些结果表明，叶酸代谢是NSCLC细胞中的关键途径，并为NSCLC新疗法的开发提供了见解。