该研究揭示了肌成束蛋白促进癌症发展的重要途径,并提供了对可能阻止其作用的潜在途径的见解。
众所周知,肌束蛋白可以控制允许细胞移动的结构——特别是一种称为肌动蛋白的蛋白质束的组装,它产生了癌细胞用来迁移到体内远处部位的微小“腿”。 众所周知,肌成束蛋白在大多数实体瘤中的含量要高得多,它可以帮助癌细胞迁移并侵入其他组织。 肿瘤细胞的这种入侵或“转移”是许多癌症难以治疗的主要原因。
为了进一步了解肌成束蛋白,该团队创建了一系列具有和不具有功能性肌成束蛋白的癌细胞系,以及一组用荧光标记物标记的肌成束蛋白“纳米体”,以改变其在细胞中的位置并探索其与细胞中其他蛋白质的相互作用。
他们发现肌成束蛋白被积极地运进和运出细胞核,一旦到达那里,它就支持肌动蛋白束的组装。
事实上,没有肌成束蛋白的细胞无法以相同程度构建核肌动蛋白束。 Fascin 还与细胞核中的另一组重要蛋白质(称为组蛋白)相互作用。
当肌成束蛋白不参与捆绑肌动蛋白时,它与组蛋白 H3 结合——组蛋白 H3 是参与在细胞核内组织 DNA 的重要参与者。
鉴于肌成束蛋白与组蛋白的相互作用,研究小组研究了肌成束蛋白是否也参与了癌细胞的 DNA 修复过程,从而帮助它们生存。 他们发现缺乏肌成束蛋白的细胞中的 DNA 修复受损,这表明癌细胞可能需要这种蛋白质来触发其对化学或放射疗法引起的 DNA 损伤的反应。 与具有正常肌成束蛋白水平的细胞相比,肌成束蛋白耗尽的细胞的染色质结构(DNA 在细胞中的包装方式)也发生了变化。
虽然核肌成束蛋白在核肌动蛋白组装、DNA
结构和修复中发挥重要作用,但它在细胞质中也很重要,它可以帮助癌细胞构建称为丝状伪足的微小附属物,从而促进侵袭。
因此,该团队想了解将所有肌成束蛋白移入细胞核是否会阻止肌成束蛋白的细胞质功能。
正如他们所预期的那样,在核肌成束蛋白增强的细胞中,丝状伪足的数量显着减少,因为细胞质中没有肌成束蛋白来支持这些结构的组装。
这些细胞也较少侵入模拟肿瘤周围组织的 3 维支架。
重要的是,强迫核肌成束蛋白的细胞的生长速率和活力显着降低,因为它们在细胞核中组装了大的稳定肌动蛋白束,从而阻止了它们通过细胞周期。
总的来说,这些结果表明,与其试图找到阻止肌成束蛋白的方法,不如将其全部压入癌细胞的细胞核中,可以阻止它们的生长和运动。
伦敦国王学院兰德尔细胞和分子生物物理学中心细胞生物学教授、资深作者
Maddy Parsons 总结说:“我们的研究提供了对 fascin 在控制核肌动蛋白捆绑以支持肿瘤细胞活力方面的新作用的见解。”
“鉴于肌成束蛋白在许多实体瘤中的含量非常高,但在正常组织中却没有,这种分子是一个有趣的治疗靶点。我们建议促进肌成束蛋白在癌细胞核中的积累,而不是仅仅专注于在细胞中靶向它细胞质,可能是一种替代方法,可以防止肿瘤生长和扩散。”
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