什么是线粒体疾病？

线粒体是在大多数真核细胞中发现的膜结合细胞器，产生细胞生化反应所需的大部分化学能。线粒体疾病的致病性变异类型包括致病性单核苷酸变异(pSNV)、线粒体DNA (mtDNA)重排和缺失以及改变的mtDNA拷贝数(CN)。

虽然相对罕见，但据估计，每3，500-6，000人中就有一人受到线粒体疾病的影响或有患线粒体疾病的风险。高耗能组织最易受影响，如大脑、心脏、肌肉和眼睛，但病例可能会出现各种症状。临床相关的表型包括二型糖尿病、多发性硬化、智力残疾和胃肠疾病，等等。因此，线粒体疾病可能难以诊断并与其他疾病区分开来。

人类基因组的复杂性

人类mtDNA是一个16，569 bp的环状DNA分子，没有内含子，与核基因组完全分离，母系遗传。据估计，线粒体蛋白质组中有1500种蛋白质，其中大多数由核基因组控制。因此，线粒体疾病可能是由mtDNA或核DNA的有害变异引起的(nDNA)。已知超过300个核基因导致MitD，涉及装配因子、线粒体结构、辅酶Q生物合成、蛋白质合成和mtDNA维持。这些突变可以以任何遗传方式遗传:散发、母体、常染色体显性、常染色体隐性或X-连锁。

此外，线粒体本身会产生额外的复杂性。研究表明，mtDNA的突变率比nDNA高得多，可能是10倍。这可能在整个生命过程中发生在种系水平或体细胞水平，这意味着即使在一个组织中没有检测到特定的变体，也不能排除该变体不存在于其他组织或器官中。由于其多样性和复杂性，MitD在临床上很难诊断和治疗。

List of genes currently associated with mitochondrial disease

图一：目前与线粒体疾病相关的基因列表

线粒体疾病研究中的全基因组测序

遗传异质性和两个基因组的潜在参与意味着MD不太适合靶向基因组测序方法。全基因组测序的优点是在一次测试中覆盖几乎所有的核基因组和线粒体基因组，并获得关于单核苷酸变异体(SNV)、短插入和缺失以及结构变异体(SV)的信息。它还允许出色的测序深度。全基因组测序已知可检测低至1%的异质性水平，并可识别大多数患者血液样本中的变异，从而减少后续组织活检的需要。随着测序成本的降低，基因组测序有可能成为MitD基因突变鉴定、功能研究和分子诊断的首选方法。

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