N6-甲基腺苷对基因表达的调控

发布时间：2022-06-24 10:37:17作者：辉骏生物-fitgene

最近发表在《Molecular Cell》对基因表达的控制，N6-甲基腺苷m⁶A是信使核糖核酸 (mRNA) 中的一种修饰核苷酸。

探索 mRNA 中调控元件的中心焦点一直是影响 mRNA 稳定性、翻译和剪接的序列特异性 RNA 结合蛋白 (RBP)。另一方面，一些调控元件是由 mRNA 核苷酸的化学修饰编码的。m⁶A是最丰富的修饰 mRNA 核苷酸，也存在于小核 RNA (snRNA) 和核糖体 RNA (rRNA) 中。

在 1970 年代被确定为 mRNA 成分，研究m⁶A的病理和功能特征的兴趣是由拟南芥中的一项研究引发的，其中m⁶A合成蛋白同源物的消耗导致发育缺陷。在过去的十年中，关于m⁶A的机制和功能已经取得了一些突破。在本综述中，研究人员讨论了m⁶A的当前观点及其调控途径的未决问题。

作图分析揭示基因结构，即基因中内含子和外显子的分布和长度，与mRNA甲基化模式有关。一项研究注意到对应于长内部外显子的转录本区域中 mRNA 甲基化的不成比例富集。此外，在终止密码子附近也观察到m⁶A富集。

尽管终止密码子不太可能触发细胞核中m⁶A的形成，因为它们仅被胞质溶胶中的核糖体识别，但这（特征）可能是由于末端外显子 - 外显子连接，通常靠近终止密码子。虽然m⁶A被描述为一种动态修饰，但其动力学的证据是有限的。对此的一个潜在警告可能是对“动态”一词的不同解释。

例如，动态可能意味着m⁶A能够在单个 mRNA 分子的生命周期内多次出现在转录本上、消失、重新出现和被移除。这不太可能发生，因为甲基化只发生一次，而去甲基化如果发生，将仅限于细胞核。m⁶A在细胞核中获得一种模式，该模式在随后的细胞质中保留。因此，m⁶A在这方面不是动态的。

修饰的核苷酸通过与阅读蛋白结合发挥其作用，例如细胞核中含有 1 的 YTH 结构域（YTHDC1 或 DC1），以及含有 YTH 结构域的家族蛋白 1（YTHDF1 或 DF1）、YTHDF2（DF2）和 YTHDF3（DF3 ) 在胞质溶胶中。 YTHDF1、2 和 3 是具有高氨基酸同一性的旁系同源物，主要包含低复杂度的结构域区域。 YTHDF1、2 和 3 蛋白中丰富的低复杂度结构域序列的存在与这些蛋白在细胞内凝聚物中的功能一致。

最近的报告表明，DF 蛋白富含应力颗粒、加工 (P) 体和其他凝聚物，并且它们在与多甲基化 RNA 相互作用时经历相分离。因此，YTHDF 的功能和调节与冷凝生物学有关。直到最近，人们还认为每种 DF 蛋白都可以结合独特的m⁶A位点子集。然而，本研究的作者先前证明 DF 旁系同源物等效地结合到所有m⁶A位点。

与 DF paralogs 的功能一样，流行的观点是 DF2 促进 mRNA 降解，而 DF1 和 3 增强翻译。最近，DF 蛋白功能已从根本上进行了修改。越来越多的证据表明 DF1 不会增强m⁶A RNA 翻译，并且 DF 旁系同源物功能冗余，导致 mRNA 降解。

值得注意的是，尽管存在功能冗余，但 DF 旁系同源物并不完全可互换，并且在低复杂度域中显示出差异。这些差异可能导致不同的相分离行为和翻译后 (PTM) 修饰的调节。

DC1 调节细胞核中m⁶A的功能，几乎所有的核 RNA 加工事件都与DC1和m⁶A相关，包括多聚腺苷酸化位点选择、剪接、核 RNA 降解、核输出和表观遗传调控。非编码 RNA (ncRNA) 构成 DC1 的主要靶标之一，研究观察到耗尽的 DC1 水平可能会影响核结构和 P 体。

研究表明，DF 蛋白促进m⁶A介导的 mRNA 降解，这与转录本中m⁶A位点的数量成正比。此外，DC1 也可能参与表观遗传沉默的调节。X 非活性特异性转录本 (XIST) 上与 DC1 结合的m⁶A位点促进基因沉默。

DC1 与反转录转座子和内源性逆转录病毒的沉默有关。相反，在 DC1 和 m⁶A 中也观察到了基因激活。 DC1 显示可促进组蛋白 3 赖氨酸 9 (H3K9) 的去甲基化并增强约30%的含m⁶A转录物的表达。尽管如此，尚不清楚 DC1 如何促进或抑制 H3K9 甲基化。

尽管人们理解m⁶A主要介导m⁶A标记的mRNA的降解，但m⁶A的核效应，特别是鉴于表观遗传调控和m⁶A的发现相互矛盾，未来需要更多的研究。

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