蛋白质磷酸化是一种可逆的翻译后修饰。 它由向氨基酸残基添加磷酸基团的蛋白激酶催化，并被去除磷酸基团的蛋白磷酸酶逆转。 蛋白质磷酸化于 1906 年由洛克菲勒医学研究所的 Phoebus Levene 首次报道，发现了磷酸化卵黄蛋白。 然而，磷酸化作为调节生理机制的发现源于 Edmond H. Fischer 和 Edwin G. Krebs 在 1955 年的工作，他们表明 GPb（糖原磷酸化酶 b）到 GPa（糖原磷酸化酶 a）的激活依赖于蛋白激酶与 ATP 一起作用。 1992 年，Edmond H. Fischer 和 Edwin G. Krebs 因“可逆蛋白质磷酸化作为一种生物调节机制”的发现而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 他们纯化并表征了第一种磷酸化蛋白质的酶。 他们的基本发现启动了细胞调控的研究，这是当今生物研究中最活跃和最广泛的领域之一。

蛋白质磷酸化对于调节蛋白质结构、蛋白质定位和蛋白质-蛋白质相互作用至关重要，这些相互作用构成了许多细胞信号网络的基础。 基于磷酸化的信号传导通常采用级联的形式，其中连续的蛋白质磷酸化导致蛋白质稳定性、功能和定位的变化。 蛋白激酶，即传播这些信号的酶，催化 γ 磷酸从 ATP 转移到底物蛋白的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。 蛋白质磷酸化位点和磷酸化动力学对于确定信号事件的生物学结果很重要。 例如，蛋白质磷酸化驱动细胞周期中的许多变化。 在有丝分裂期间，激酶在精确的时间被激活以指导染色体分离和细胞分裂的过程。 例如，有丝分裂开始时的 CDK1 激活导致前期 NUP98 磷酸化，进而促进核膜分解。 此外，由于过度活化的激酶，增加的蛋白质磷酸化率和信号网络的组成性激活被认为是癌症的标志。 由于底物磷酸化速率是激酶活性的直接读数，因此人们越来越关注测量磷酸化速率以更好地了解基于磷酸化的信号网络 
并有可能设计出更有效的癌症治疗方法。

蛋白质磷酸化的功能

将磷酰基添加到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸（在真核生物中，偶尔在原核生物中）或组氨酸或天冬氨酸（在原核生物中）残基上可赋予对蛋白质构象和功能具有深远影响的特性。 pKa 为 6.7 的磷酰基在生理 pH 值下主要是双阴离子的。 双负电荷的特性（任何天然存在的氨基酸都没有这种特性）和磷酰氧形成氢键网络的能力呈现出特殊的特性。 磷酸盐和蛋白质之间有两种主要类型的相互作用。 首先，磷酸基团经常与一个或多个精氨酸残基的侧链相互作用。 精氨酸残基的胍基团由于其平面结构和形成多个氢键的能力而非常适合与磷酸基团相互作用。 精氨酸和磷酰基之间的静电相互作用提供了在识别和构象反应中起主导作用的紧密结合位点。 氢键强度的理论计算表明，精氨酸与磷酸盐的双齿相互作用提供的相互作用比与 -NH 形成的相互作用强得多 3 + 赖氨酸侧链中的 基团 。 此外，磷酸识别位点还涉及许多其他残基，包括赖氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、组氨酸和金属离子。 其次，磷酰基与α-螺旋起始处的主链氮相互作用，并利用螺旋偶极子的正电荷中和电荷。

蛋白质磷酸化可以通过变构构象变化激活酶活性，正如对糖原磷酸化酶所观察到的那样，磷酸基团的结合将活化的二聚体转化为失活的四聚体。 许多蛋白激酶依赖于上游激酶的磷酸化。 磷酸化可抑制酶活性。 在异柠檬酸脱氢酶中，磷酸基团充当空间阻断剂，不会促进任何构象变化。 磷酸化可导致其他蛋白质分子的识别位点，例如磷酸酪氨酸识别 SH2 结构域中，对于激酶的调节很重要，例如 Src、ZAP70（ ζ 70 kDa 的 链相关蛋白激酶）、Fes 和 Abl 蛋白。 此外，磷酸化在蛋白质降解中很重要。 在 1990 年代后期，人们认识到某些蛋白质的磷酸化会导致它们被 ATP 依赖性泛素/蛋白酶体途径降解。 只有当这些靶蛋白被磷酸化时，它们才成为特定 E3 泛素连接酶的底物。

蛋白激酶

蛋白激酶是通过催化 ATP 的 γ 磷酸基团转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基（磷酸化位点）来修饰蛋白质底物的酶。 这导致调节活性、定位和/或稳定性的蛋白质底物的功能变化。 通过这种方式，激酶在调节几乎所有细胞过程中发挥着关键作用。 例如，激酶参与信号转导，并且已知调节大多数细胞过程，例如细胞生长、分化、代谢、基因转录等。 据估计，人类基因组包含约 518 种蛋白激酶，约占人类基因的 2%。 重要的是，估计所有真核细胞蛋白质中有 30-50% 被激酶修饰。 大多数丝氨酸和苏氨酸激酶可以作用于丝氨酸或苏氨酸残基，而酪氨酸激酶修饰酪氨酸残基。 最后，双重特异性激酶能够修饰 S、T 和 Y。在许多情况下，磷酸化残基周围残基的酸性、碱性或疏水性决定了蛋白激酶的特异性。