研究揭示了 MOR-Gal1R 复合物的寡聚分子结构

发布时间：2022-07-29 14:45:28作者：辉骏生物-fitgene

发表在《 Pharmacological Research 》杂志上的一项研究揭示了 MOR-Gal1R 复合物的寡聚分子结构，这是一种存在于大脑中的成分，与某些阿片类药物的镇痛和成瘾作用有关。该研究包括来自巴塞罗那大学生物学院分子神经药理学研究组和生物医学研究所 (IBUB) 的专家 Vicent Casadó、Estefanía Moreno 和 Verònica Casadó-Anguera 的参与。

受体、宏观结构和药理活性

Gal1R 和 MOR 受体属于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族，它们参与不同细胞信号的转导和基本细胞功能的控制。这些结构可以形成二聚体——同源二聚体或异源二聚体——它们决定了不同于单个组分的功能和药理学特性。

该研究显示了不同的体外证据，这些证据揭示了当 Gal1R 和 MOR 受体分别表达时，它们在细胞培养物中形成同源二聚体复合物（MOR-MOR 或 Gal1R-Gal1R）的偏好。当一起表达时，四聚体复合物（异四聚体）由两种受体的同二聚体（MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R）形成。

然而，Gal1R-Gal1R 将其特征性抑制性 G 蛋白交换为腺苷酸环化酶刺激性 G 蛋白 (Gs)。考虑到四种受体、两种异源三聚体 G 蛋白和腺苷酸，这种高阶寡聚复合物包含 10 多个蛋白质亚基环化酶，两种 G 蛋白都可以通过这种酶来上调或下调环 AMP 信使的细胞内水平。

确定这种宏观结构的分子特征将解释具有神经营养和神经保护特性的神经肽甘丙肽导致阿片类药物诱导的多巴胺释放到伏隔核中的减少的分子机制，正如同一团队所述（ Journal of神经科学，2016）。

当 Gal1R 配体与异聚体结合时，它会激活 Gs 蛋白，该蛋白与被 MOR 激活的 Gi 蛋白抑制的腺苷酸环化酶相互作用，因此它抵消了阿片类药物配体在激活腹侧被盖区域的 MOR 受体。

寻找新的非成瘾药物

在之前的研究中，来自生物学院和 IBUB 的研究小组已经表明，美沙酮给药的镇痛作用（而不是欣快作用）的比例更大，使得这种化合物成为治疗慢性疼痛的最有效的非成瘾性选择（Journal临床研究，2019）。这可以解释为，当 MOR 受体不与 Gal1R 受体形成异聚体时，美沙酮优先作用于 MOR 受体，因此其作用主要是外周的。

现在，了解受体复合物的这种四聚体宏观结构——除了阿片类药物配体激活 MOR 的不同能力取决于与其他受体形成寡聚体复合物——将有助于未来设计能够以更大亲和力结合的阿片类药物或者可以比 MOR-Gal1R 异四聚体更有效地与 mu-阿片受体同二聚体结合信号通路。

具体来说，这将是关于能够区分这些化合物的同二聚体及其与甘丙肽受体的异四聚体的μ-阿片受体药物。也有可能设计一种策略，将阿片类配体与 Gal1R 配体结合起来，与异四聚体结合并抑制多巴胺系统的激活，从而抑制成瘾。因此，这些疗法有望具有更大的镇痛效果和更少的成瘾性活动，研究小组总结道。

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